Triple Antihypertensive Therapy With Amlodipine, Valsartan, and Hydrochlorothiazide A Randomized Clinical Trial (terjemahan jurnal)

ABSTRAK
Banyak pasien dengan hipertensi membutuhkan pemberian lebih dari 3 obat untuk mencapai target tekanan darah. Kemanjuran’/keamanan dari kombinasi dua jenis obat yaitu valsartan (val)/hidroklortiazid(HCTZ) dan Amlodipin(Aml)/val dalam hipertensi telah dilakukan. Penelitian klinis acak ini dengan metode double blind menilai kemanjuran/keamanan kombinasi tiga jenis obat dengan Aml/Val/HCTZ pada hipertensi sedang dan berat ( dengan nilai rata –rata tekanan darah sistolik ≥145 dan tekanan darah diastolik rata – rata ≥100 mmHg). Penelitian ini mencakup metode secara single-blind, dengan placebo, diikuti dengan metode double blind selama 8 minggu.; pasien dibagi menjadi 1 sampai 4 kelompok yang diberikan obat Aml/Val/HCTZ dengan dosis titrasi 10/320/25 mg, Val/HCTZ 320/25 mg, Aml/Val 10/320 mg atau Aml/HCTZ 10/25 mg satu kali sehari. Pasien yang menerima kombinasi dua jenis obat menerima setengah dari dosis target dari kedua obat selama dua minggu pertama, kemudian dosis dititrasi sampai ke dosis target selama 3 minggu. Pasein dengan kombinasi tiga jenis obat menerima Val/HCTZ 160/12,5 selama minggu pertama, Aml/Val?HCTZ 5,0/160/12,5 mg selama minggu kedua dan dosis target ketiga obat terdebut dalam minggu ketiga. Dari 4285 orang pasien, 2271 orang diberikan terapi secara acak, dan 2060 menyelesaikan penelitian sampai akhir. Kombinasi terapi tiga jenis obat memiliki peranan yang sangat tinggi dibandingkan dengan kombinasi dua jenis obat dalam menurunkan tekanan darah sistolik rata – rata dan tekanan darah diastolik rata – rata dari nilai dasar sampai ke nilai akhir. (keseluruhan P<0,0001). Lebih banyak pasien terlihat memiliki tekanan darah yang terkontrol dengan pemberian kombinasi tiga jenis obat antihipertensi (<140/90 mmHg; P<0,0001) dan tekanan darah sistolik dan diastolik yang terkontrol (P0,0002) dibandingkan dengan pasien yang hanya mendapat kombinasi dua jenis obat. Aml/Val/HCTZ dapat ditoleransi dengan baik. Keuntungan menggunakan kombinasi tiga jenis obat dibandingkan dua jenis obat diamati tanpa memperhitungkan jenis kelamin, usia, ras, suku atau tekanan darah sistolik rata – rata dasar. Kesimpulan, penelitian ini menunjukkan kemanjuran/keamanan terapi dengan menggunakan Aml/Val/HCTZ dengan dosis 10/320/25 mg pada hipertensi sedang dan berat. Kata kunci : Amlodipin, Valsartan, Hidroklortiazid, hipertensi, kombinasi terapi tiga jenis obat. Pedoman terapi hipertensi merekomendasikan target tekanan darah < 140/90 mmHg pada hipertensi tanpa komplikasi. Tujuan target tekanan darah lebih rendah (<130/80 mmHg) pada pasien dengan hipertensi yang disertai komplikasi diabetes melitus atau penyakit ginjal atau pada pasien dengan resiko tinggi (contoh, riwayat stroke atau Infark Myocard). Untuk memfasilitasi pencapaian target pada pasien dengan resiko tinggi, pedoman terapi hipertensi menyarankan penggunaan terapi kombinasi dengan dua jenis obat pada penatalaksanaan awal. Bagaimanapun, selain bukti yang banyak dari efek negatif tekanan darah yang kurang terkontrol, dan jumlah obat antihipertensi yang tersedia, kira – kira hanya 1/3 pasien hipertensi dengan tekanan darah yang terkontrol di USA. Karena penyebab hipertensi bersifat multifaktorial, sebagian besar pasien ,e,butuhkan terapi dengan > 1 obat antihiertensi untuk mencapai target tekanan darah, sebagian besar pasien membutuhkan ≥ 3 jenis obat.
Regimen antihipertensi yang termasuk ≥ 2 jenis obat antihipertensi dengan mekanisme aksi komplementer mungkin menunjukkan hasil berupa penurunan tekanan darah yang lebih besar dibandingkan dengan penggunaan satu jenis obat. Sebagai contoh, penggunaan Calsium Channel Blocker, angiotensin receptor blocker dan diuretik thiazid mewakili pilihan terapi kombinasi yang rasional. Calsium chanel blocker menghambat masukan calsium ke dalam otot polos pembuluh darah dan oto jantung, angiotensin receptor blocker menghambat vasokonstriksi yang disebabkan oleh angiotensin II dan retensi natrium ginjal, dan diuretik tiazid mengurangi volume intravaskular dan jumlah natrium total dalam tubuh. Sebagai tambahan terhadap efikasi potensial dalam pemberian obat dengan kombinasi tiga jenis obat, satu obat antihipertensi mungkin dapat mengurangi efek samping obat lainnya. Sebagai contoh, penggunaan Val dan HCTZ menunjukkan efek antihipertensi yang lebih besar dibandingkan penggunaan satu jenis obat sendiri, Val mengurangi hipokalemia yang disebabkan oleh HCTZ. Efek penurunan tekanan darah dengan kombinasi Val dan Aml juga menunjukkan angka yang lebih baik dibandingkan penngunaan obat secara monoterapi, dan angka edema perifer lebih rendah pada terapi kombinasi dibandingkan dengan penggunaan Aml tunggal.
Efikasi dan kemanan terapi kombinasi Val/HCTZ dan Aml/Val telah ditemukan, dengan masing – masing kombinasi tersedia dalam formulasi pil tunggal. Kemudahan terapi dengan menggunakan satu jenis pil mungkin meningkatkan kefektivan terapi. Khususnya penting pada pasien denan hipertensi. Pengurangan jumlah pil yang harus diminum juga meningkatkan efek psikologis untuk kesembuhan pasien. Kombinasi tiga jenis terapi Aml/Val/HCTZ mungkin menunjukkan efek yang lebih baik dibandingkan kombinasi dua jenis obat dalam terpai hipertensi. Kombinasi tiga jenis obat dalam satu pil akan meningkatkan efikasi obat.
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan penggunaan tiga jenis obat kombinasi dalam hipertensi Aml/Val/HCTZ 10/320/25 mg dibandingkan dengan pengggunaan kombinasi dua jenis obat Val/HCTZ 320/25, Aml/Val 10/320 mg dan Aml/HCTZ 10/25 mg pada pasien denga hipertensi sedang dan berat.

METODE
RANCANGAN PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian yang multinasional, acak, dengan metode double blind, dan kelompok yang paralel. Protokol penelitian disetujui oleh komite etik independent atau institusi untuk mesing – masing pusat penelitian dan penelitian ini dilakukan dengan pedoman dari prinsip etika dari deklarasi Helsinki. Semua pasien menendatangani informed consent sebelum dilakukan penelitian.


PASIEN/ PESERTA PENELITIAN
Pasien yang cocok untuk penelitian berusia antara 18 dan 35 tahun dengan hipertensi sedang sampai berat (tingkat 2 atau 3) (tekanan darah sistolik rata – rata saat duduk [SBP;MSSBP] ≥ 145 mmHg dan tekanan darah diastolik rata – rata [DBP; MSDBP ≥ 100 mmHg] pada penilaian secara acak. Pasien menghentikan penggunaan obat antihipertensi sebelumnya setelah ≥ 1 minggu diberikan placebo. Pasein dengan hipertensi berat (MSSBP ≥ 180 mmHg atau MSDBP ≥ 100 mmHg) secara acak di masukkan dalam penelitian. Bagi pasien yang tidak memenuhi kriteria ini secara acak dimasukkan dalam kriteria setelah 2-3 minggu penggunaan placebo jika tekanan darah MSSBP ≥ 145 mmHg dan MSDBP ≥ 100 mmHg. Pasien dengan MSSBP ≥ 200 mmHg atau MSDBP ≥ 120 mmHg tidak melanjutkan penelitian.
Wanita dengan postmenopause selama 1 tahun, menjalani operasi sterilisasi atau menggunakan metode efektif untuk mengontrol kelahiran dibandingkan dengan penggunaan hormon dalam kontrasepsi. Pasien dikeluarkan dari kelompok penelitian bila telah mendapat kombinasi dari ≥ 4 kombinasi obat antihipertensi. Pasien juga dikeluarkan dari penelitian pada skrining awal bila telah menerima 3 jenis obat antihipertensi dengan MSSBP/MSDBP ≥ 140/90 mmHg; dengan pemberian kombinasi dua jenis obat dengan MSSBP/MSDBP ≥ 180/110 mmHg; atau tanpa terapi obat antihipertensi dengan MSSBP/MSDBP < 140/90 mmHg. Kriteria eksklusi tambahan termasuk riwayat riwayat hipersensitivitas terhadap obat – obat yang digunakan dalam penelitian; riwayat ensefalopati hipertensif, cedera cerebrovaskuler, transient ischemic attack, infark myocardium atau semua prosedur revaskularisasi; blok jantung derajat 2 atau 3; angina pectoris; aritmia atau penyakit jantung katup; DM tipe I atau DM tipe II tidak terkontrol; penyakit pancreas, ginjal atau hati; kadar natrium plasmadan atau kadar kalium < 132 mmol/L dan <32 mmol/L; atau penggunaan obat – oabtan yang secara langsung dapat mempengaruhi tekanan darah. RANCANGAN PENELITIAN Penelitian acak, dengan metode double blind, kelompok paralel, yang dilakukan secara aktif dan terkontrol ini dilakukan di 15 negara. Rancangan penelitian ditunjukkan dalam gambat 1. penelitian termasuk dengan pemberian placebo dengan metode single blind, dalam waktu maksimal 4 minggu dilanjutkan dalam 8 minggu dengan metode double blind. Pasien dibekali dengan monitor tekanan darah Omron yang dapat digunakan dirumah (model HEM705CP) untuk mengukur SBP dan DBP dirumah dua kali dlam sehari selama pemberian placebo. Pasien diinstruksikan untuk menghubungi pusat penelitian untuk melakukan konsultasi dan menjadwalkan kunjungan kantor untuk menilai bila tekanan darah mencapai SBP ≥ 180 mmHg dan DBP ≥ 110 mmHg. Pasien dengan kriteria tekanan darah pada kunjungan klinik (MSSBP ≥ 145 mmHg dan < 200 mmHg serta MSDBP ≥ 100 mmHg dan <120 mmHg) secara acak dikelompokkan menjadi 1 – 4 kelmpok yang menerima terapi dengan metode doble blind; Aml/Val?HCTZ 10/320/25 mg, Val/HCTZ 10/25, Aml/Val 10/320 mg atau Aml/HCTZ 10/25 mg sekali dalam satu hari. Pasien dikelarkan dari kriteria bila tidak memenuhi kriteria tekanan darah setelah 4 minggu pemberian placebo. Selama 2 minggu pertama setelah pengacakan sampel, dilakukan dua periode titrasi obat dengan dosis yang lebih rendah pada obat – obat yang digunakan dalam penelitian (gambar 1). Pada awal minggu ketiga hingga akhir penelitian (sekitar 6 minggu), semua kelompok yang mendapat dosis akhir. Pada awal penelitian pasien minum obat sebanyak 2 tablet dan 2 kapsul pada pukul 8 pagi, kecuali pada hari dijadwalkan kunjungan. Val diberikan dalam bentuk tablet 160 mg, HCTZ dalam bentuk kapsul 12,5 mg atau 25 mg, dan Aml dalam bentuk kapsul 10 mg. placebo diberikan sebagai tablet atau kapsul. Identitas obat disembunyikan dalam bentuk kemasan, penamaan atau waktu pemberian. Sebagai tambahan, warna, berat dn bau obat tersebut tetap identik dengan placebo. PENILAIAN EFIKASI OBAT Perhitungan tekanan darah arteri dillakukan di klinik dengan menggunakan monitor Omron dan ukuran manset yang tepat, sesuai dengan pedoman. Tekanan darah diukur pada skrining dan setiap kali kunjungana hingga akhir penelitian. Bila memungkinkan, perhitungan tekanan darah dilakukan oleh staff yang sama untuk setiap pasien pada setiap kunjungan. Pada penenlitian, tekanan darah diukur pada kedua lengan, dan lengan dengan DBP lebih tinggi digunakan sebagai patokan awal dan pada kunjungan selanjutnya secara keseluruhan. Pada setiap kunjungan, setelah pasien duduk selama 5 menit dengan kedua kaki di lantai, dilakukan perhitungan tekanan darah sistolik dan diastolik sebanyak 3 kali perhitungan dengan interval selama 2 menit. Perhitungan tekanan darah dilakuakn 23 – 26 jam setelam pemebrian dosis obat. MSSBP dan MDSBP dihitung sebagai hasil rata – rata dari tiga kali perhitungan tekanan darah tersebut. PENILAIAN KEAMANAN PENGGUNAAN OBAT Kunci penilaian keamanan obat termasuk efek samping obat (ES), efek samping obat yang serius dan parameter laboratorium (hematologi dan biokimia). UKURAN SAMPEL Jumlah total sampel 2024 pasien yang direncanakan mengikuti penelitian ini, dianggap dari 2252 pasien yang diambil secara acak (563 pasien setiap kelompok) dan angka drop out dari penelitian rata – rata 10 %. Ukuran sampel ini menunjukan 90 % kekuatan dan tingkat signifikan 2 sisi sebesar 0,025 untuk mendapatkan data statistik yang tepat dalam kombinasi tiga jenis obat hipertensi dibandingkan tiga kombinasi dua jenis obat antihipertensi untuk merubah niali dasar MSSBP dan MSDBP, dengan menganggap perbedaan nilai antara keduanya sebesar 2,0-3,5 mmHg dan SD 8,0 dan 14,0. ANALSISA STATISTIK Analisa efikasi dilakukan dengan metode intent to treat terhadap kelompok penelitian, yang termasuk seluruh pasien yang telah diacak yang memiliki nilai dasar yang sesuai dan ≥1 penilaian setelah penilaian dasar dilakukan terhadap efikasi variabel MSSBP dan MSDBP. Keamanan populasi termasuk seluruh pasien yang mendapat ≥ 1 dosis obat dengan metode double blind. Untuk menghindari masalah yang mungkin terjadi, dalam analisa penelitian dilakukan di pusat penelitian kecil, dilakukan pembagian menjadi 4 daerah sebelum terapi dianalisa. Efikasi keluaran utama penelitian berubah dari nilai dasar hingga tujuan akhir penelitian (observasi terakhir dilampirkan) pada MSSBP dan MSDBP. Hasil keluaran sekunder penelitian termasuk perubahan nilai tekanan darah dari nilai dasara pada minggu ke 5,7 dan 9 dalam hal MSSBP dan MSDBP, kontrol tekanan darah sistolik (MSSBP< 140 mHG), kontrol tekanan darah diastolik (MSDBP< 90 mmHg) dan tekanan darah keseluruhan kontrol (MSSBP/MSDBP <140/90 mmHg) rata – rata pada akhir penenlitian minggu ke 5,7 dan 9. Untuk menilai efek terbaik yang dihasilkan deri terapi dengan menggunakan tiga jenis obat antihipertensi dibandingkan dengan dua jenis obat antihipertensi, digunakan metode perhitungan 2 jalur ANCOVA, dengan terapi dan daerah sebagai faktor dan MSSBP (atau MSDBP) sebagai koefisien. Prosedur peningkatan tes multipel menurut Hochberghdigunakan untuk mengontrol seluruh kesalahan pada tipe 1 dan tingkat 0,05 dua sisi dari dua variabel efikasi primer, MSSBP dan MSDBP. Dengan analisa penatalaksanaan perubahan tekanan darah dari nilai dasar dilakukan pada satu sampel dengan tes-t. perbandingan MSSBP dan MSDBP dan seluruh nilai rata – rata kontrol pada penggunaan tiga jenis obat dibandingkan dengan penggunaan dua jenis obat antihipertensi dilakuakan menggunakan model regresi logistik dengan terapi dan daerah sebagi faktor. Variabel efikasi utama dan tambahan juga dirangkum dalam subgrup, termasuk kelompok usia (<65 tahun atau ≥ 65 tahun), jenis kelamin,(pria atau wanita), dan ras (putih, hitam, asia, amerika sasli, pasifik, dan lainnya). Sebagai tambahan, analisa variabel efikasi primer dihitung berdasarkan MSSBP pada nilai dasar (<180 mmHg atau ≥ 180 mmHg) dan pada subgrup dengan suku tertentu (hispanic, latin atau non-hispanik/latin [termasuk china, india, jepang, suku gabungan atau lainnya]). HASIL PENELITIAN PASIEN Dari 4285 orang pasien yang ikut serta dalam penenlitian, 2271 orang secara acak diperlakukan dengan metode double-blind, dan 2060 mengikuti penelitian sampai akhir (gambar 2). Seorang pasien yang ikut serta dalam metode dengan pemberian placebo dikeluarkan dari analisa penelitian karena tidak diketahui terapi yang telah diberikan. Nilai rata - rata peserta yang menyelesaikan penelitian antar setiap kelompok serupa. Alasan yang paling penting untuk tidak melanjutkan penenlitian dengan pemberian placebo termasuk kondisi pasien yang tidak memungkinkan dalam meneliti obat yang digunakan (28,1 %). Hasil prosedur tes yang abnormal (6,9%) dan ketidakpatuhan (5,3 %). Alasan utama tidek melanjutkan penelitian dengan menggunakan metode double blind termasuk efek samping (3,1 %), ketidakpatuhan (2,5 %) dan kehilangan foolow up (1,5 %). Perbandingan karakteristik dasar dan demografis secara umum dapat dilihat pada tabel 1. kira – kira 72 % pasien yang diacak berkulit putih dan 55 % terdidi dari pria. Usia rata – rata pasien 53 tahun, dengan usia ≥ 65 tahun sekitar 14 %. Nilai dasar MSSBP/MSDBP 169,9/106,5 mmHg, dan rata – rata telah mengalami hipertensi selama 9 tahun. 10 % pasien menderita diabetes, dan 26 % dari suku hispanik/latin. Sebelumnya, obat anti hipertensi yang sering dikonsumsi pasien yanitu penghambat angiotensin converting enzyme (30,2 %), derivat dihydropyridine (18,1 %), tiazid (17,3%), antagonis angiotensin II (16,4%) dan antagonis  selektif (12,5%). PERUBAHAN NILAI DASAR MSSBP DAN MSDBP Perubahan rata – rata dari nilai dasar tekanan darah sistolik dan diastolik ditunjukkan pada tabel 2. Penurunan paling besar dari nilai MSSBP dan MSDBP diamati pada pemberian kombinasi tiga jenis obat antihipertensi Aml/val/HCTZ (39,68 mmHg dan 24,74 mmHg). Perbandingan selama terapi yang diberikan menunjukkan hasil kombinasi terapi tiga jenis obat lebih baik dibandingkan dari tiga jenis terapi kombinasi dua obat dalam menurunkan nilai MSSBP dan MSDBP dari nilai dasar sampai nilai target (seluruh P <0,0001). Hasil perbandingan terapi pada minggu ke 5, 7 dan 9 serupa dengan nilai akhir yang dicapai dalam penelitian (seluruh P<0,0001). Pada semua kelompok yang mendapat terapi, efek penurunan tekanan darah terlihat setelah dua minggu (contohnya pada minggu ke lima) pada dosis maksimal (gambar 3). Dimulai dari minggu ke 5, penggunaan kombinasi terapi tiga jenis obat mampu menunjukkan penurunan tekanan darah yang sangat baik dibandingkan kombinasi dua jenis obat. NILAI RATA – RATA KONTROL Pada setiap penilaian setelah minggu ketiga, jumlah pasien yang menerima terapi kombinasi tiga jenis obat anti hipertensi lebih baik dalam mengontrol tekanan darah (<140/90 mmHg) dibandingkan dengan yang mendapat terapi kombinasi dua jenis obat (seluruh P < 0,001). Pada akhir penelitian, 70, % kelompok pasien yang mendapat terapi kombinasi tiga jenis obat mencapai tekanan darah kontrol, dibandingkan dengan 43,8 % pada panggunaan Val/HCTZ, 54,1 % pada penggunaan Aml/Val, dan 44,8 % pada penggunaan Aml/HCTZ (seluruh P<0,0001). Sebagai tambahan, nilai kontrol rata – rata tekanan darah sistolik (< 140 mmHg) dan nilai rata – rata tekanan darah diastolik (<90 mmHg) secara signifikan lebih besar dalam setiap penilaian terhadap pemberian kombinasi tiga jenis obat dibandingkan dengan penggunaan masing – masing kombinasi dua jenis obat (seluruh P0,0002; data tidak ditunjukkan). ANALISA SUB-KELOMPOK Analisa ini dilakukan terhadap perubahan dari nilai dasar sampai nilai akhir yang dicapai pada penelitian dari nilai rata – rata tekanan darah pada saat duduk dan nilai kontrol rata – rata yang dinilai berdasarkan usia (< 65 tahun dan ≥ 65 tahun), jenis kelamin, ras (kulit hitam dan kulit putih), atau suku (hispanik/latin). Pada kedua MSSBP dan MSDBP, kombinasi tiga jenis obat menunjukkan secara jumlah dan perbandingan statistik dengan nilai yang paling tinggi dibandingkan dengan penggunaan kombinasi dua jenis obat, tanpa memandang usia, jenis kelamin, ras dan suku. Jumlah pasien yang lebih besar meningkat dengan kombinasi tiga jenis obat mampu mencapai tekanan darah kontrol secara keseluruhan dibandingkan dengan penggunaan kombinasi dua jenis obat dalam kedua kelompok, usia, ras, dan suku (data tidak ditunjukkan). Sebagai tambahan, kombinasi terapi tiga jenis obat secara statistik menunjukkan efek yang paling baik dibandingkan dengan kombinasi terapi dua jenis obat terhadap perubahan nilai dasar sampai nilai akhir MSSBP dan MSDBP, dengan mengabaikan nilai dasar MSSBP (<180 mmHg atau ≥ 180 mmHg); seluruh P<0,01; gambar 4). KEAMANAN DALAM PENGGUNAAN OBAT Dilaporkan frekuensi pasien yang mengalami Efek samping obat ≥ 1 selama fase pemberian terapi dengan metode double-blind serupa pada kelompok yang mendapat terapi, berkisar antara 45-48 %. Mayoritas ES dikategorikan intensitas ringan sampai sedang. ES yang paling sering dilaporkan yaitu edema perifer (5,7 %), sakit kepala (5,4 %) dan pusing (5,2 %) (tabel 3). Rasa pusing muncul lebih sering muncul pada kombinasi terapi tiga jenis obat (7,7 %) dan kombinasi Val/HCTZ (7,0 %) dibandingkan Aml/Val (2,3 %) atau Aml/HCTZ (3,9 %). Edema perifer lebih jarang muncul pada kombinasi terapi tiga jenis obat (4,5 %) dan Val/HCTZ (0,9%) dibandingkan dengan Aml/HCTZ (8,9 %) atau Aml/Val (8,5 %). Secara keseluruhan, hanya terdapat sedikit insiden efek samping lain yang berkaitan dengan, atau potensial berhubungan dengan penurunan tekanan darah diantara kelompok penelitian, misalnya hipotensi ortostatik, vertigo postural dan pusing yang terjadi setelah aktivitas berlebih (masing – masing 4,5 %). Tidak terdapat kematian selama penelltian ini dilakukan. Kurang dari 1 % pasien menderita efek samping yang berat; semua muncul dengan frekuensi yang sama dalam kelompok penelitian. Insidensi efek samping yang paling sering terjadi yang dilaporkan pada pemberian (Aml/Val/HCTZ, Val/HCTZ, Aml/Val, Aml/HCTZ) yaitu pusing (1 %, 1,1 %, 0,4 % dan 0,2 %), hipotensi (0,7 %, 1,1 %, 0 % dan 0 %), dan edema perifer (0,2 %, 0 %, ),4 % dan 0,9 %). Perubahan nilai hasil pemeriksaan laboratorium sesuai dengan efek biokimia dari Aml, Val dan HCTZ; misalnya peningkatan kadar urea nitrogen dalam darah (BUN) yang diamati pada seluruh kelompok yang mendapat terapi, dan peningkatan nilai rata – rata asam urat pada pasien yang mendapat HCTZ. Nilai rata – rata kalium menurun pada kelompok yang mendapat HCTZ, dengan penurunan yang paling besar pada kelompok Aml/HCTZ (-0,39 mmol/L) dan penurunan sedikit pada Aml/Val/HCTZ (0,16 mmol/L) dan Val/HCTZ (0,08 mmol/L). peningkatan ringan dari nilai natrium diamati pada kelompok pasien yang mendapat Aml/Val (0,04 mmol/L). Perubahan nilai rata – rata dari nilai dasar pada pemeriksaan tes biokimia lainnya relatif kecil., tanpa perbedaan klinis yang sesuia diantara kelompok yang mendapat terapi. PEMBAHASAN Penelitian ini merupakan penelitian pertama dalam jumlah besar, acak, dengan metode double blind, dan adanya pusat yang beragam untuk menilai kemanjuran dan keamanan penggunaan kombinasi terapi tiga jenis obat untuk terapi hipertensi sedang dan berat. Kombinasi tiga jenis obat Aml/Val/HCTZ menghasilkan penurunan tekanan darah MSSBP dan MSDBP yang adekuat yang secara statistik menunjukkan nilai paling tinggi dibandingkan dengan penggunaan kombinasi dua jenis obat. Penurunan MSDBP sebesar 3,3-5,3 mmHg pada terapi kombinasi dengan tiga jenis obat secara klinis signifikan, karena penurunan sedikit dari tekanan darah diastolik berhubungan dnegan penurunan resiko kardiovaskuler. Sebagai contoh, penurunan tekanan darah diastolik sebesar 2 mmHg diperkirakan mengurangi resiko penyakit jantung koroner sebesar 6 % dan 15 % serangan stroke serta Transient Ischemic Attack. Pada penelitian yang dilakukan untuk mengevaluasi penggunaan valsartan sebagai obat antihipertensi jangka panjang, perbedaan penurunan tekanan darah yang sedikit (~ 4/2 mmHg) antara terapi yang diberikan berhubungan dengan perbedaan yang signifikan dari insidensi stroke dan semua penyebab kematian. Kira – kira hanya 1/3 pasien yang diterapi dapat mencapai nilai tekanan darah kontrol. Mayoritas pasien dengan tekanan darah terkontrol membutuhkan terapi kombinasi, seringnya ≥ 3 jenis obat. Pada penelitian yang dilakukan untuk menilai terapi antihipertensi dan penurunan kadar lemak untuk mencegah serangan jantung, 23 % pasien mencapai tekanan darah target setelah 5 tahun mendapat ≥ 3 obat anti hipertensi. Dalam penelitian Menghindari penyakit kardiovaskuler melalui teraapi kombinasi pada pasien yang hidup dengan hipertensi sistolik, dimana semua pasien mendapat terapi awal berupa kombinasi dua jenis obat antihipertensi, 26 % pasien membutuhkan ≥ 1 jenis obat tambahan untuk mencapai tekanan darah yang ditargetkan selama 6 bulan pertama. Pada penelitian penyakit ginjal dan hipertensi pada orang afrika-amerika dan penggunaan Verapamil-Trandolapril secara internasional, persentase pasien yang membutuhkan ≥ 3 jenis obat selama terapi untuk mencapai tekanan darah target lebih tinggi, berkisar antara 42-52 %. Pada penelitian terbaru mengenai terapi intervensi yang disederhanakan untuk mengontrol hipertensi, penggunaan kombinasi tiga jenis obat dengan penghambat angiotensin-converting-enzyme atau penghambat reseptor angiotensin, calsium channel bloker dan diuretik tiazide merupakan langkah ke-4 dari algoritme yang mencakup terapi awal dengan dosis rendah, kombinasi dua jenis obat (ACE-inhibitor, atau blok reseptor angiotensin ditambah diuretik) pada 45 keluarga. Setelah 6 bulan, jumlah pasien yang mencapai tekanan darah target lebih tinggi bila dibandingkan dengan yang menggunakan pendekatan secara konvensional (misalnya, program edukasi hipertensi orang kanada) 64,7 % banding 57,7%; P=0,026). Pada penelitian kami saat ini, 71 % pasien yang mendapat terapi kombinasi tiga jenis obat antihipertensi menunjukkan tekanan darah yang terkontrol (<140/90 mmHg)ndibandingkan 45-54 % pada pasien yang menerima kombinasi dua jenis obat (P<0,0001). Efek penurunan tekanan darah seutuhnya terlihat pada minggu kedua dengan pemberian dosis maksimal. Memperoleh tekanan darah yang adekuat sangat menantang dalam populasi tertentu, termasuk orang kulit hitam, usia lanjut, dan pasien dengan diabetes melitus dengan hipertensi sistolik berat. Kesulitan pada pasien kulit hitam ini mungkin berhubungan dengan menurunnya respon dengan monoterapi dengan penggunaan obat yang menekan sistem renin-angiotensin-aldosteron dibandingkan dengan pada pasien kulit putih. Pada pasien usia lebih tua, kontrol tekanan darah yang tidak baik mungkin berhubungan dengan insidensi hipertensi sistolik pada populasi, ditambah dengan keterbatasan dokter dalam memberikan terapi hipertensi yang adekuat dibandingkan dengan hipertensi sistolik. Pada penelitian ini, penggunaan kombinasi terapi antihippertensi dengan menggunkan tiga jenis obat Aml/Val/HCTZ menunjukkan penurunan MSSBP dan MSDBP dalam hal jumlah penderita dan data statistik dibandingkan kombinasi dua jenis obat tanpa memandang usia, jenis kelamin, ras atau suku. Penelitian terbaru menunjukkan adanya keuntungan penggunaan obat dengan mekanisme komplementer dalam mengobati hipertensi. Kombinasi tiga jenis obat dalam terapi Aml/Val/HCTZ meningkatkan kontrol tekanan darah secara signifikan lebih baik dibandingkan kombinasi dua jenis obat dan dapat diterima dengan baik. Bahkan, Pamberian Val dalam kombinasi terapi ini dapat mengurangi angka kejadian hipokalemia yang dicetuskan oleh penggunaan obat. Hasil ini sesuai dengan penelitian sebelumnya dimana hipokalemia lebih rendah pada kombinasi Val/HCTZ dibandingkan penggunaan HCTZ sendiri (1,8 % sampai 6,1 % banding 7,1 % sampai 13,3 %). PERSPEKTIF Penelitian terbaru menunjukkan efikasi dan kemanan terapi hipertensi sedang dan berat dengan pemberian kombinasi tiga jenis obat Aml/Val/HCTZ 10/320/25 mg. Penatalaksanan awal hipertensi dengan kombinasi dua jenis obat dengan mekanisme komplementer mungkin mampu mencapai tekanan darah target lebih cepat dibandingkan dengan penambahan satu jenis obat lainnya secara perlahan atau pada dosis rendah pada kunjungan ke dokter. Penggunaan kombinasi terapi pada populasi penelitian ini sesuai dengan JNC-VII, deteksi, evaluasi dan terapu tekanan darah tinggi oleh European Society of hypertension dan pedoman terapi oleh The European Society of Cardiology, yang merekomendasikan pemberian terapi kombinasi pada pasien dengan tekanan darah sistolik > 20 mmHg dari nilai target dam tekanan darh diastolik target > 10 mmHg. Kami menemukan dosis penuh Aml, Val dan HCTZ dapat diberikan secara sederhana dan dengan titrasi pada terapi awal dengan dua jenis obat. Karena perlambatan penurunan kontrol tekanan darah merupakan suatu faktor resiko dari kejadian kardiovaskuler, pilihan terapi yang bekerja cepat dan aman akan sangat berharga. Ketersediaan kombinasi tersebut dalam bentuk satu pill tunggal mungkina akan menambah keuntungan dan potensial membuat pasien lebih nyaman dibandingkan harus menelan beberapa obat sekaligus, oleh karena itu penggunaan kombinasi tiga jenis obat, memberikan suatu pencerahan baru terhadap pasien dengantekanan darah yang tetap tidak dapat dikontrol dengan pembeian kombinasi dua jenis obat antihipertensi.