TERAPI KOMBINASI UNTUK PPOK

Antikolinergik dan β agonist memiliki mekanisme yang berbeda untuk mengurangi brokokonstiksi, dan ada suatu rangkaian cerita yag panjang dari terapi kombinasi dengan agen short-acting pada klasifikasi untuk chronic PPOK. Seperti kombinasi-kombinasi yang diperbolehkan pada dosis yang rendah dan dengan cara demikian bisa menjadi lebih aman. Teophilin oral juga bisa dikombinasikan dengan bronkodilator kerja singkat untuk beberapa tahun. Studi berikutnya, biasanya, memperlihatkan hanya perbaikan yang ringan pada bronkodilatasi butuh biaya dari penurunan efek yang merugikan. Saran dari kelompok professional merekomendasikan itu sebagai gejala dari chronic PPOK yang progress, pasien mendapatkan penanganan yang teratur dengan satu atau lebih bronkodilator kerja lama, dan kortikosteroid inhalasi jika pasien mengalami eksaserbasi ulangan. Kombinasi dari suatu antikolinergik kerja singkat dengan β agonis kerja lama , atau kombinasi dari antikolinergik kerja lama dengan β agonis kerja singkat atau lama, yang diperlihatkan pada banyak studi untuk fungsi perbaikan fungsi paru dapripada monoterapi dengan komponen individual. Laporan secara sistematis dimiliki oleh flucicasone dan salmeterol, dan budesonide dan formoterol, adalah baik pada placebo dan punya peranan penting untuk klinis yang berarti untuk perbaikan fungsi paru untuk esaserbasidan kualitas hidup. Efek pada harapan hidup adalah tidak hilang. Beberapa pendapat memutuskan keamanan dari terapi kombinasi, hal itu punya pengaruh yang kuat terhadap farmakoekonomik, dan peran dari agen baru.

Kata kunci : β agonis, kortikosteroid inhalasi; theophilin
Hasil dari terapi untuk PPOK adalah untuk mencegah progesifitas penyakit, mengobati gejala, status kesehatan yang lebih baik, mencegah dan mengobati komplikasi dan eksarserbasi, mengurangi angka kesakitan, dan mencegah atau meminimalisir efek merugikan dari pengobatan (1). Pada artikel ini menjelaskan bagaimana kombinasi terapi farmakologi yang baik untuk hasil yang sempurna.
Dua skema kombinasi yang lebih sering digunakan untuk pengobatan PPOK adalah anti kolinergik kerja singkat plus short-acting β agonis (SABA), dan kortikosteroid inhalasi (ICS) plus long-acting β agonist (LABA) dua kombinasi ini disetujui oleh Food and Drug Administration untuk COPD, ipratropium dan albuterol, dan fluticasone dan salmeterol, adalah masing-masing contoh. Pada artikel ini menjelaskan penelitian seperti kombinasi dan banyak tipe lainnya dari kombinasi yang dicoba, termasuk teophilin plus antikolinergik short-acting bronkodilator atau LABA, antikolinergik short-acting plus LABA, dan anti kolinergik plus SABA atau LABA.
Petunjuk The American Thorachis Society/ Eouropean Respiratory Sosiety (2) dan petunjuk the Global Iitiative for Chronic Obstructive Lung Disease (1) direkomendasikan sebagai gejala COPD yang progress, pasien dapat menerima pengobatan secara regular dengan satu atau lebih bronkodilator long-acting, dan pada ICS jika pasien dengan esaserrbasi berulang. Ketetapan nonfarmakologik, disetujui penawaran dengan terapi kombinasi, adalah hal-hal yang perlu untuk penanganan COPD pada semua staging dari penyakit. Termasuk berhenti merokok, menghidari factor pencetus yang menyebabkan alergi
SHORT-ACTING ANTICHOLINERGIC PLUS SABA
Antikolinergik dan β agonis memiliki mekanisme yang berbeda untuk mengurangi brokokonstiksi, dan ada suatu rangkaian cerita yag panjang dari terapi kombinasi dengan kelas obat . pengunaan dari kombinasi yang bias dizinkan dengan dosis yang rendah dan dengan cara memperbaiki secara aman. Nilai dari kombinasi dosis rendah dari antikolinergik short-acting dan SABA mempunyai hubungan, penggunaan ipratropium atau oxitropium seperti antikolinergik dan albuterol,metaproterenol, fenoterol, atau terbutalin seperti β agonis . dimana agen yang dikombinasikan pada tekananan udara yang diukur dari inhalasi campuran aerosol. Sin dan rekan kerjanya mempunyai data yang lengkap dari percobaan terhadap antikolinergik short-acting dan kombinasi-kombinasi SABA dimana lebih dari 3 mo pada durasi dan secara kolektif terhadap 1,399 pasien (3). Hasil terapi kombinasi sebanyak 32 % (95 % interval kepercayaan [CI],9-49%) berkurang pada esaserbasi dibandingkan monoterapi, tapi tidak ada perbedaan pada angka kematian.

Ukuran Tekanan Dosis Inhalasi
Terapi kombinasi inhalasi pertama didahului pada United States was Combivent ( Boehringer- Ingelheim, Ridgefield,CT), kombinasi dari ipratropium , 21µg, diberikan 2 semprotan dari suatu dosis inhalasi dengan tekanan udara yang telah terukur 4 kali sehari. Pada 85-d percobaan multicenter dari 534 pasien COPD dibandingkan kombinasi dengan tiap agennya sendiri (4). Kombinasi paling baik diatas pada efek puncak, pada efek selama empat jam pertama setelah dosis dierikan, dan pada total area dibawah FEV1 curva wakturespon (FEV1AUC) gambar 1). Rata-rata persentasi meningkat lebih dari garis dasar dimana 31-33% untuk kombinasi. 24-25% untuk ipratropium sendiri, dan 24 sampai 27 % untuk albuterol sendiri. Skore gejala tidak ada termasuk bila lewat waktu. Keuntungan dari kombinasi lebih pada lebih besar komponen individual menjadi lebih baik pada 4 jam pertama setelah administrasi. Seperti yang diperlihatkan pada gambar 1, biasanya , terapi kombinasi seperti short-acting dan monoterapi; perbaikan pada FEV1memotong dibawah 155 oleh 5 jam administrasi dari ketiga regimen.
Ikeda dan rekan kerjanya setelah itu memperlihatkan pada studi banding tentang kombinasi dosis standar dari ipratropium dan albuterol (masing-masing 40 µg dan 200µg) hasil bronkodilator yang lebih besar pada 26 pasien dengan COPD stabil dan dosis standar dari ipratropium (5) . pada studi banding dari 20 pasien, ipratropium dan albuterol, tapi bukan pada masing-masing agen. Superior pada placebo untuk mengobati dypneu, menghilangkan gejala mayor pada COPD, selama 12 menit saat test berjalan (6). Tidak ada perubahan yang signifikan yang diperlihatkan dari 3 regimen.biasanya, keepakatan terhadap gejala harian atau komponen dyspneu dari Chronic Respiratory Disease Questionnaire. Pada yang didapat dalam 29 hari studi dari 357 pasien dengan COPD. Ipratropium dan albuterol diatas terhadap albuterol sendiri dengan respek terhadap puncak FEV1 dan rata-rata FEV1. tapi mamfaat tidak ada pada akhir setelah 4 jam(7). Score gejala secara luas lebih baik dengan kombinasi, tetapi perbedaan secara statistik tidak signifikan. Sesuai klinis dari yang kecil tapi perubahan yang signifikan pada puncak FEV1dan FEV1AUC adalah tidak hilang (8).

Terapi kmbinasi dengan Ipratropium dan albuterolbisa memperoleh keuntungan farmakoekonomik. Friedmen dan rekan kerjanya membandingkan dengan ipratropium itu sendiri atau albuterol itu sendiri, Ipratropium dan albuterol ada perbaikan FEV1 dan FEV1AUCdan mengurangi esaserbasi dan lama rawatan di rumah sakit,dengan cara menurunkan biaya keseluruhan (9).
Fenoterol, suatu SABA yang tidak dibolehkan di United States, kombinasi dengan ipratropium (Duovent[ipratropium, 80 µg, dan fenoterol ,200 µg]; Boehringer- Ingelheim, Ingelheim,Germany) dengan meningkatkan efek bronkodilator. Angka studi dibandingkan antara ipratropium dan fenoterol dengan monoterapi dengan tiap agen mempunyai nilai keefektifan bronkodilator lebih besar dengan kombinasi. Biasanya kombinasi suatu substansi bronkodilator memiliki efek yang lebih pada 3- jam pertama, dan pada suatu studi ditemukan . masa kerja 7 jam, dengan 6 jam untuk albuterol plus fenoterol, dengan tidak meningkatkan efek yang merugikan (10).Huhti dan poukkula mengobservasi efek subjektif yang merugikan dimana lebih sering dengan fenoterol,400µg, dibandingkan dengan Duovent atau 80 µgipratropium itu sendiri (11). Ketika dibandingkan dengan albuterol,200µg, pada 24 pasien dengan COPD,ipratroium, 40 µg, plus fenoterol,100µg, diproduksi sebanding dengan peningkatan maksimal pada FEV1(32 dengan 31% albuterol)dan sebanding dengan penurunan pada khususnya jalan nafas yang resistan (24 dengan 21% albuterol)(12). Pada 8 jam ipratropium dan fenoterol secara signifikan lebih baik dibandingkan placebo, dan pada pasien yang respon terhadap ipratropium pada dasarnya, fenoterol selanjutnya lebih ke bronkodilatasi (12). Pada suatu studi dari 20 pasien dengan COPD, Grassi dan rekan kerjanya memasukan ipratropium,40µg,plus fenoterol,100µg, yang paling banyak terbutalin 250µg, dengan inhalasi pada hari ke 7 dan 14 termasuk dari bronkodilatasi yang persisten (13). Seperti β agonis lainnya, fenoterol secara perlahan merangsang ventilasi selama bekerja, tapi itu efek pada jantung dan pengambilan oksigen adalah tidak berbeda dari placebo, pada masa istirahat atau selama kurang maksimal atau maksimal bekerja (14).
Kemungkinan lain penggunaan terapi kombinasi pada COPD adalah untuk test reversibility bronkodilator. Pada dua multicenter, 3 mo,percobaan yang dikontrol secara acak, 1,067pasien dimana di evaluasi respon terhadap ipratropium,albuterol, atau kombinasi. (15). Itu diperlihatkan pada analisis retrospektif, penggunaannya meningkat 12 atau 15 % pada FEV1 menurunkan suatu respon yang positif, kombinasi superior (p<05) terhadap agen individual dan < 80% dari respon pasien terhadap kombinasi dalam 30 menit. Studi lebih lanjut diperoleh hasilnya adalah penting untuk menilai determinan dari terapi selanjutnya.karena berisi chlorofluorocarbon dengan tekanan dosis inhalasi adalah pada fase terakhir menghasilkan konsentrasi yang aman bagi lingkungan, studi banding dengan inhalasi bubuk kering yang baru dan mengandung hydrofluoralkane dengan tekanan dosis inhalasi.
TERAPI KOMBINASI DIBANDINGKAN DENGAN OBAT TUNGGAL BERDOSIS MAKSIMAL
Walaupun bronkodilatasi yang maksimal bisa dicapai dengan dosis tinggi dari agen single, kombinasi dua kelompok brokodilator diizinkan penggunaan dengan dosis yang rendah, dengan keefektifan yang sama dan efek baru yang merugikan (table 1). Studi Serra dan rekan kerjanya secara gradual peningkatan dosis dari fenoterol (dosis komulatif 100,200,400,800 dan 1600µg), ipratropium (40,80,160,320 dan 640µg) dan kombinasi (100/40,200/80, dan seterusnya)pada Sembilan pasien dengan obstruksi jalan nafas segian (16). Rata-rata dengan tiga produk , efek bronkodilator memperlihatkan suatu korelasi yang linier dengan logaritma dari dosis yang diberikan. Efek-efek yang merugikan, buktinya tremor dimana hilang dengan kombinasi dibandingkan dengan fenoterol itu sendiri . curva respon terhada tiga dosis diungkapkan pada saat memasukan dari perbaikan pada FEV1, dan semprotan ipratropium dan fenoterol 100/40 sama dari fenoterol (200µg) dan memasukan empat dari ipratropium (160µg) agen kombinasi itu berasal paling mungkin pada efek pemeliharaan bronkodilator untuk memperbaiki nilai terapeutik.
Pada studi dari 20 pasien dengan COPD , Eastn dan rekan kerjanya memberikan albuterol atau ipratropium dengan dosis maksimal, kemudian dibandingkan efek dari kelanjutan obat lainnya dengna efek dari penambahan placebo (17). Ketika digunakan sendiri , dua agen menurunkan hiperinflamasi dan meningkatkan aliran udara yang sama lebihnya. Ketika kedua agen dilanjutkan, dimana tidak ada penambahan yang bermamfaat , mungkin dari penggunaan dosis yang tinggi . biasanya, pengelompokannya adalah dikombinasikan untuk memperoleh keuntungan dari suatu profil keefektifan dan keamanan yang lebih baik.

LARUTAN AEROSOL
Ipratropium dan albuterol adalah juga tersedia dalam bentuk larutan inhalasi dengan mamfaat yang lebih dari tiap komponen dengan tidak meningkatkan efek yang merugikan. Dengan kombinasi dimana suatu peningkatan pada respon akut spirometri dan saat PEF dasar pada pasien dengan COPD pada 1 hari, dan seperti perbaikan-perbaikan terhadap 85 d. lama dibandingkan dengan mamfaat dari komponen individual(18). Pada hanya 12 –wk perbandingan, pada 652 pasien dengan COPD, kombinasi meningkatkan puncak FEV1 oleh 26% albuterol itu sendiri,28% lebih ipratropium itu sendiri, dan FEV1 AUC lebih meningkatkan ipratropium itu sendiri dan albuterol (p<001)(19). Secara mengejutkan, pada suatu studi dari pasien dengan eksaserbasi akut dari COPD. Dimana tidak bermamfaat dari nebul ipratropium dan albuterol kelebihan albuterol itu sendiri dengan respek terhadap hasil spirometri itu sendiri atau rata-rata meningkatkan rawatan dirumah sakit (20).
Ipratropium juga dikombinasikan dengan nebul larutan inhalasi metaproterenol, perubahan pruduk yang sama pada FEV1 (21). pada suatu study dari 213 pasien dengan COPD, rata-rata FEV1 dan FVC dimana lebih tinggi secara signifikan dengan ipratropium dan metaproterenol dibandingkan dengan metaproterenol itu sendiripada tes hari pertama ,43,dan 85, dan dimana tidak ada peningkatan pada efek merugikan . durasi dari aksi secara signifikan lebih lama terhadap terapi kombinasi pada tes hari pertama dan 43. Tiap regimen , biasanya, mempunyai efek yang cukup besar pada pagi dengan PEF dasar, gejala respiratori, atau kualitas hidup.
KOMPONEN LARUTAN AEROSOL
Terbaru , dimana memiliki suatu peningkatan pada komponen dari larutan aerosol ( formulasi dari produk off-brand) oleh pharmacies dan lainnya, yang mana faktanya target terhadap pasien dengan COPD dimana terdaftar pada medicare. Praktek ini adalah berjalan pada bagian dalam untuk konsumen melalui iklan di televise dan industry kesehatan rumah lainnya. Petunjuk pabrikasi secara tegas adalah sebagai berikut, karena PH, osmolariti, dan stabilitas dari campuran ipratropium dan albuterol hilang dengan membatasi parameter. Qualitas dari agen yang diproduksi oleh komponen yang tidak diregulasi yang dipertanyakan. Terutama karena beberapa kombinasi adalah tidak dipubrikasi dalam keadaaan streril yang rendah. Dan beberapa hubungan tidak terbuka untuk memecahkan atau bukan tes campuran. Food and Drug Administration mengirim surat peringatan terhadap beberapa perusahaan . Food and Drug Administration-menyetujui formulasi ipratropium dan albuterol. , DuoNeb (Dey LP,Napa,CA). adalah tersedia , dan pada suatu studi dilaporkan pada 24% perbaikan yang lebih besar pada puncak PEF1 dibandingkan yang diperlihatkan dengan albuterol itu sendiri (p<001),dan besarnya 37% dibandingkan ipratropium itu sendiri (p<001) (22). Pada yang dilampirkan dari FEV1AUC, DuoNeb melaporkan pada 30% lebih baik terlihat dengan albuterol itu sendiri(p<001)dan 32% lebih dibandingkan dengan ipratropium itu sendiri(p<001). Hasil itu adalah sama dengan yang ditemukan dari percobaan pivotal dari combivent. Kesehatan fisik terhadap pasien dengan COPD dibutuhkan untuk secara tertutup merupakan komponen awal dari Food and Drug Administrationdan kelompok professional untuk hasil yang menguntungkan bagi pasien dengan terpi kombinasi aerosol yang aman.
THEOPHILIN ORAL PLUS BRONKODILATOR KERJA SINGKAT
Theophilin oran, suatu bronkodilator long-acting , dikombinasikan dengan SABA atau antikolinergik short-acting pada pengobatan COPD pada beberapa tahun berikut. Efek dari thophilin pada esarsebasi dan angka kematian adalah masih controversial, karena banyak studi yang sudah lama tidak memperoleh kekuatan secara adekuat untuk evaluasi pada point terakhir. Theophilin meningkat pada FEV1 dan memperbaiki gas darah arteri, tapi meningkatkan mual (3,23). Antikolinergik adalah bronkodilator yang lebih poten dibandingkan theophilin pada COPD, peningkatan FEV1 31 pada 17% untuk thophilin (24).
Ram dan rekan kerjanya (23) baru saja melengkapi secara sistematik dari keefektifan dari theophilin oral pada COPD. FEV1 dan FVCdiperbaiki dengan theophilin (beratnya rata-rata perbedaannya 0,10 L,95%CI, 0,04-0,16: dan berat rata-ratanya dengan perbedaan 0,21L:95% CI, 0,10-0,32) mamfaat dari theophilin dapat ada aditif.
Pada suatu studi banding 16 pasien dengan COPD yang berat dengan dosis tinggi albuterol berikut melalui theophilin dosis tinggi, dan regimen berbeda (25 ). Meningkat pada FEV1 dengan albuteron itu sendiri adalah 24% dari hasil awal, 17% dengan theophilin itu sendiri, respon terhadap dua agen dimana tanpa ada bahan tambahan dari obat yang pertama diberikan. Dengan menarik pasien dengan reversibility terhadap albuterol memperlihatkan peningkatan besar pada FEV1 ketika theophilin diteruskan (32% dari dasar), dimana lebih sedikit obstruksi berulang yang diperlihatkan tidak ada mamfaat tambahan ketika theophilin ditambahkan dari observasi didapatkan pertanyaan dari rasio resiko-mamfaat dari terapi theophilin terhadap pasien dengan jarang kambuh obstruksi. Rekomendasi lainnya berbeda : theophilin diberikan untuk pasien dengan bronkodilator yang ireversibel(26).
Pada suatu studi banding 16 pasien dengan COPD, ipratropium dan theophilin produknya meningkat lebih besar pada FEV1,maksimal konsumsi oksigen,,maksimal waktu ventilasi, dan rasio dyspneu yang lebih luas dibandingkan dengan placebo(27). Suatu kelompok studi parallel dari 236 pasien dengan COPD memperlihatkan oxitropium, dan oxitropium dan theophilin, dimana lebih efektif dibandingkan theophilin itu sendiri pada perbaikan FEV1.PEF rate dan total skor dan total gejala pada St.George’s Respiratory Questiionnaire, pada petunjuk untuk evaluasi status kesehatan dan kwalitas hidup(28). Perbedaan dimana tidak signifikan secara statistic kecuali untuk PEF rate. Nishimura dan rekan kerjanya seterusnya theophilin sampai pengobatan ipratropium dan albuterol dari 24 pasien dengan COPD stabil(29)theophilin memiliki sedikit efek bronkodilator selama 60 menit tapi tidak mengurani gejala , walaupun delapan pasien dilakukan penelitian secara subjektif bermamfaat dengan theophilin. Karpal dan rekan kerjannya membandingkan ipratropium itu sendiri,theophilin dan albuterol dan tiga agen pada 48 pasien dengan COPD(30). Tiga kombinasi teratas pada efek bronkodilator terhadap dua regimen lain. Tapi tiga kombinasi dan albuterol dan theophilin secara signifikan meningkatkan laju jantung dibandingkan dengan ipratropium itu sendiri.
Banyak dari studi dari regimen termasuk theophilin terlihat hanya sedikit perbaikan pada bronkodilator seperti mahalnya, meningkatnya efek yang merugikan. Mungkin lebih menjanjikan adalah potensial dari theophilin untuk menurunkan ICS resisten oleh histone deacetylatyion inhibition (31).
KOMBINASI-KOMBINASI TERMASUK SUATU LABA ATAU ANTIKOLINERGIK KERJA LAMA
Antikolinergik long-acting (glycopyrrolate, yang mana bekerja diatas 24 jam pada arus formulasi, dan tiotropium) dan LABA (salmeterol dan formoterol) dibandingkan dengan long-acting dan agen long-acting dari kelas lainnya.
Antikolinergik Long-Acting Plus LABA
Salmeterol, ketika dilanjutkan untuk melakukan terapi antikolinergik pada percobaan selama 6 bulan termasuk 408 pasien COPD, secara signifikan memperoleh perbaikan FEV1 dibandingkan dengan placebo pada 4,8 dan 16 minggu(32). Kelompok salmeterol juga memperlihatkan perbaikan signifikan pada pagi hari PEF rate lebih dari 24 minggu, dan pasien baru pada kelompok salmeterol mempunyai esaserbasi dari COPD dibandingkan dengan kelompok placebo. Pada percobaan dosis tunggal dari 144 pasien, salmeterol menghasilkan peningkatan yang signifikan pada FEV1(puncak dari 7% yang diperkirakan) dan ipratropium dan salmeterol menimbulkan respon bronkodilator yang lebh besar (meningkat 11%)dibandingkan salmeterol sendiri selama 6 jam pertama (33). Cazzola dan rakan kerjanya mendirikan suatu studi kecil setelah pretreatment dengan salmeterol, satu dosis rendah dari ipratropium dihasilkan efek yang tidak berkelanjutan. Tapi dosis tinggi dari oxiTROPIUM (600 µg) yang diberi 2 jam kemudian meningkatkan FEV1 0.152 L (95% CI, 0.124-0,180L) (34).
Formoterol juga telah dikombinasikan dengan antikolinergik kerja singkat. Sebelum pemberian obat formoterol, oxitropium dosis tinggi (600 µg) meningkatkan FEV1 dari 0.082 ke 0.087 L (35). Ipraprotium dan formoterol meningkatkan FEV1 menjadi 335.2 ml (SE 24.6), lebih baik dari pada penggunaan tunggal ipraprotium (p<0.05) (36). Secara terpisah, ipiraprotium dan formoterol secara signifikan lebih efektif dari pada kombinasi ipratropium dan albuterol pada 172 pasien yang yang masih meninggalkan gejala pada penggunaan tunggal ipratropium, dengan pengingkatan laju PEF (p<0.0003), FEV1auc (p<0.0001), dan nilai gejala total rata-rata (p<0.0042) (37).
Antikolinergik Kerja Lambat dengan β-Agonis
Glycopyrrolate telah dibandingkan dengan metoproterenol atau dalam bentuk kombinasi keduanya. Pada 11 pasien dalam penelitian dengan PPOK, efek brongkodilatasi dari glycopyrrolate hamper sama dengan meteproterenol hanya lebih lama sedikit (8 jam dengan 5 jam) (38). Efek metoproterenol den glycopyrrolate lebih besar dibanding dengan penggunaan monoterapi dari obat-obat tersebut ( kemajuan persentasi puncak rata-rata FEV1 adalah lebih dari 35% dengan kombinasi dibandingkan 25% pada penggunaan monoterapi). Pada IGD diperkotaan, kombinasi glycopyrrolate dan albuterol lebih efektif dibanding penggunaaan albuterol saja pada pasien dengan PPOK eksaserbasi( kemajuannya 56 banding 19% pada FEV1 dari nilai sebelum terapi, p=0.008) (39).
Cazzola dan coworker membandingkan tiotropium, salmetarol, dan kombinasi pada penelitian 20 pasien dengan PPOK (40). Peningkatan maksimal rata-rata FEV1 adalh 0.165 L ( 95% CI, 0.0098 – 0.232) untuk tiotropium; 0.241 L ( 95% CI, 0.151 – 0.332) untuk salmeterol; dan 0.290 L (95% CI, 0.228 – 0.353) untuk kombinasi. Setelah 12 jam terjadi peningkatan rata-rata FEV1 dari nilai sebelum terapi 0.071 L (95% CI, 0.001 – 0.141; p= 0.010) untuk tiotropium; 0.069 L ( 95% CI, 0.018 – 0.120; p= 0.010) untuk salmeterol; dan 0.108 L ( 95% CI, 0.047 – 0.170; p= 0.001) untuk kombinasi. FEV1 AUCs untuk 0- 12 jam dan 0-24 jam pada kombinasi. Perubahan klinis ini kecil, bagaimanapun, dan salmeterol masih perlu diberi dosis dua kali sehari. Penemuan abstrak pada dua uji terpisah pada tioprotium dan formeterol oleh van Noord dan teman kerjanya menemukan substansial lebih secara statistic efek aditif pada kedua FEV1 dan FVC (41, 42).
Saat dikombinasikan dengan tiotropium, LABAs memberi tambahan efek bronkodilator. Apakah pemberian sekali sehari sudah cukup belum jelas hingga saat ini. Hal tersebut mungkin akan diperdebatkan, karena new ultra-LABA, seperti carmeterol, indacaterol, dan R-R’ formoterol, sangat jauh dari perkembangan. Obat-obat ini harus membuat dosis lebih cukup dan menurunkan gejala-gejala ketika dibandingkan dengan β-agonis kerja cepat.
Theophilin dengan LABA
Theophilin telah dikombinasikan dengan salmeterol pada dua penelitian pasien PPOK. Ketika theophillin dan salmeterol dibandingkan dengan komponen individu, pada ketiga grup. Kombinasi keduanya menghasilkan kemajuan lebih besar pada fungsi paru dan menurunkan gejala-gejala tanpa banyak meningkatkan efek samping (43). Dibandingkan dengan fluticasone dan salmeterol, bagaimanapun, kombinasi theophilin dan salmeterol kurang menghasilkan kemajuan pada FEV11 (44).
ICS dengan LABA
ICS awalnya dikombinasikan dengan LABA pada pengobatan pasien asma (45). Dibandingkan dengan monoterapi dengan komponen individu, kombinasi ICS dengan LABA menghasilkan kemajuan signifikan pada semua parameter FEV1, termasuk efek puncak, efek rata-rata, AUC, dan efek predosis. Pada asma, kombinasi ICS-LABA tidak lebih rendah untuk peningkatan dosis ICS duakali lipat (46) atau bahkan peningkatan hingga empat kali lipat.
Pada pasien dengan PPOK, kombinasi fluticasonen dan salmeterol meningkatkan FEV1, FEV1 puncak, FEV1 rata-rata, dan FEV1 AUC dibandingkan dengan monoterapi (48-50). Kombinasi fluticasone, 500 mikrogram, dan salmeterol 50 mikrogram, menyebabkan kemajuan pada transisional Dyspnue Index (50), tapi tidak meningkatkan FEV1 ke tingkat yang lebih besar dengan fluticasone 250 mikrigran dan salmeterol 50 mikrogram (49), jadi tampaknya tidak ada hubungan pada respon dosis. ICS dosis tinggi, ketika ditambahkan pada bronkodilator, menghasilkan status kesehatan tanpa peningkatan signifikan pada fungsi paru (51). Dal Negro dan rekan kerjanya melaporkan penurunan eksaserbasi pada pasien dengan PPOK yang sebelumnya diterapi dengan theophilin yang diganti dengan kombinasi fluticasone dan salmeterol, salmeterol, dal placebo (52). Kombinasi obat tersebut bekerja cepat, dengan pengingkatan pada PEF dan berkurangnya sesak napas pada hari kedua dengan salmeterol dan kombinasi dengan plasebo.
Formeterol digunakan untuk obat penyelamat, karena efeknya secepat albuterol. Dengan memiliki respon dosis, jadi dosis yang lebih tinggi atau dosis lebih dari normal dapat diberi jika pasien memburuk (54). Prinsip fleksibelitas atau dosis rumatan yang sesuai telah membuat budesonide dan formeterol pilihan popular untuk kombinasi terapi dengan Turbuheler atau sebagai inhaler pada asma. Pada pasien PPOK, Szafranski dan rekan kerjanya mengobservasi kemajuan langsung pada FEV1 dengan konbinasi dibandinga dnegan budesonide saja, tetapi perbedaannya tidak terlalu signifikan (55). Penelitian Calverley dan rekan kerja nya mengkonfirmasi penemuan ini (56). Dua uji yang berbeda pada penelitian Calverly melibatkan pengobatan dnegan prednisone(30 mg OD) dan formeterol selama 2 minggu.
Review sistemik dari ICS dan LABA
Nannini dan rekan kerjanya membuat review sistemik dari 6 penelitian, secara kolektif yang melibatkan 4,118 peserta dengan PPOK, yang membandingkan budesonite dan formeterol atau fluticasone dan salmeterol dengan monoterapi berkomponen individu dan plasebo (57). Mereka menganggap kedua kombinasi lebih baik dari pada plasebo dan menghasilkan kemajuan klinis yang berarti pada fungsi paru, eksaserbasi rata-rata, dan kualitas hidup. Sin dan para koleganya memiliki kesimpulan yang sama ketika menganalisa 3 pengujian (2,951 pasien) (3).
Secara spesifik, berhubungan dengan fungsi paru, kedua kombinasi menyebabkan perbedaan signifikan kecil ketika membandingkan dengan monoterapi ICS (3,57). Fluticasone dan salmeterol menyebabkan kemajuan kecil daripada penggunaan salmeterol tunggal, tetapi budesonite dan formeterol tidak lebih baik dari pada penggunaan formeterol tunggal(3,57). Kombinasi terapi lebih efektif dalam peningkatan FEV1 dari plasebo (34 ml/yr; 95% CI, 76-126 ml/yr); monoterapi LABA (50ml/yr; CI, 11-57 ml/yr); atau monoterapi ICS (50ml/yr; 95% CI, 26-75 ml/yr) (3). Perbedaan klinis minimal penting pada FEV1 belum dapat ditegakkan secara pasti, tetapi gambaran pada 100 ml correlate peningkatan pada sesak napas dan eksaserbasi dan dalam batas nilai yang ditemukan oleh administrasi obat dan makanan pada obat-obat kerja lama.
Nannini dan rekan kerja menemukan bahwa eksaserbasi jadi berkurang dengan penggunaan kombinasi dari pada penggunaan plasebo atau LABA, tetapi tidak ketika dibandingkan dengan ICS. Efek klinis adalah pencegahan pada satu eksaserbasi selama 2-4 tahun pada terapi kombinasi (57). Sin dan rekan kerja memasukkan kombinasi ICS dan LABA dihubungkan dengan eksaserbasi signifikanyang lebih rendah dibandingkan dengan monoterapi LABA
Nannini meta-analisis memasukkan bahwa perbandingan fluticasone dan salmeterol dengan fluticasone tunggalmenghasilkan data yang berbeda pada kualitas hidup, dimana tidak ada perbedaan ketika fluticasone dan salmeterol dibandingkan dengan salmeterol (57). Budesonite dan formoterol menunjukkan gejala-gajala dibandingkan dengan monoterapi budesonite tanpa moneterapi formoterol, dan perbandingan menghasilkan data berbeda pada kualitas hidup (table 2). Pada penelitian Sin dan teman-teman, kemajuan rata-rata pada nilai kuesioner St. George’s Respiratory dengan kombinasi terapi, dibandingkan dengan plasebo, adalah -2.4 (95% CI, -3.4 hingga -1.4), yang menghasilkan perbedaab klinis untuk alat ini, -4 poin (3).
Fluticasone dan serevent
Hasil Plasebo Fluticasone Serevent
Fungsi paru + + +
Eksaserbasi + - +
Kualitas hidup + +/_ -
Gejala-gejala + - -
Budesonite dan Formoterol
Hasil Plasebo Fluticasone Serevent
Fungsi paru + + -
Eksaserbasi + - +
Kualitas hidup + +/- +/-
Gejala-gejala + + -
Tabel 2. Kombinasi vs Plasebo dan Monoterapi
+= kombinasi terapi memiliki efek positf; +/-= data berlawanan; -= tidak ada perubahan
Efek Samping ICS dan LABA
Pasien dengan PPOK mudah terkena efek samping. Walaupun satu uji dari ICS menunjukkan peningkatan resiko fraktur dengan triansinolon (58), secara kuantitif gambaran sistemik menemukan peningkatan kecil pada fraktur vertebra dari 1,2 menjadi 1,6 kali dan peningkatan fraktur pinggul 1,6 kali (59). Johanes tidak menemukan peningkatan resiko pada data.(60). Kombinasi ICS dengan LABA mungkin menurunkan dosis ICS. LABA sepertinia aman bagi pasien PPOK, tetapi dibutuhkan penelitian lebih lanjut. Contoh, beberapa uji SMART pada salmeterol pada asma tidak dilanjutkan karena faktor keselamatan(61). Tiga pendekatan observasi berbeda telah menunjukkan secara konsisten bahwa dosis SABA yang lebih tinggi dihubungkan dengan tingkat kematian yang lebih tinggi pada PPOK (62). Sebuah metaanalisa pada uji multiple pada asma dan PPOK menjelaskan bahwa penggunaan β-agonis meningkatkan resiko efek samping pada jantung (63). Selanjutnya ketiga uji tersebut seperti tidak ada perbedaan antara kedua kombinasi ICS dan LABA ( fluticasione dan salmeterol. Dan budesonide dan formoterol) pada efek samping (64).

Efek samping ICS dan LABA pada Pasien yang bertahan hidup
ICS tidak mempengaruhi penurunan FEV1 yang khas pada PPOK. Beberapa penelitian observasi retrospektif berdasarkan data administrative telah menunjukkan efek pada pasien yang bertahan hidup, tetapi ada juga yang tidak (65,66). Suissa telah mengajukan bahwa keuntungan pada pasien yang bertahan hidup dengan pengobatan ICS pada PPOK disebabkan waktu bias immortal, dimana waktu insiden bebas dapat digunakan sebagai definisi pada penelitian, bukan obat itu sendiri (65, 66).
Belum jelas apakah kombinasi ICS-LABA memiliki keuntungan bertahan hidup. Sin dan teman-teman menyimpulkan bahwa efek dari kedua kombinasi pada mortalitas adalah tidak tentu (resiko relative vs plasebo, 0.52; 95% CI, 0.20-1.34) (3). Dengan penggunaan data dari UK General Practice Research database, Sorino dan teman-teman menunjukkan bahwa pasien yang bertahan hidup selama 3 tahun pada pasien PPOK yang menggunakan fluticasone dan salmeterol lebih banyak dari pada yang menggunakan fluticasone dan salmaterol tunggal (64). Lebih banyak resep fluticasone atau fluticasone dan salmeterol yang diisi pasien, akan lebih banyak paseian yang bertahan hidup. Ada kontroversi tentang review retrospektif dari data dasar administrative, bagaimanapun, akan menarik melihat data pasien yang bertahan hidup pada penelitian TORCH (revolusi kedepan pada kesehatan pasien PPOK, perbandingan prospektif dari fluticasone, salmeterol, dan kombinasi keduanya) (67).
Penyakit jantung dan pembuluh darah masih menjadi penyebab tertinggi kematian pada pasien dengan PPOK. Proses inflamasi pada PPOK dan hubungannya dengan plak koroner yang tidak stabil karena sirkulasi sitokin dan penanda lainnya yang telah diinvestigasi. CRP adalah penyebab kategori sedang pada penyakit jantung koroner (rasio berlawan, 1.45) pada penelitian case control yang dilakukan di Islandia (68). Pada penelitian singkat, fluticasone dan prednisone menurunkan CRP sekitar 30-40% pada 41 pasien PPOK (69). Penggunaan CRP sebagai pengganti untuk faktor resiko, fluticasone dan salmeterol telah dipelajari secara prospektif pada percobaan luas di Kanada.
KOMBINASI DUA OBAT LAINNYA
Karena obstruksi aliran udara pada PPOK disebabkan banyak faktor, sangat logis untuk menginvestigasi golongan obat selain bronkodilator dan antiinflamasi. N-asetilsistein adalah antioksidan farmakologis yang mempengaruhi beberapa aspek dari stress oksidatif, termasuk hipersekresi mucus. Obat inidikombinasikan dengan terbutalin inhalasi pada penelitian 22 pasien PPOK (70). 17 pasien mengalami batuk, sedikit kesulitan dalam mengeluarkan sputum, dan perbaikan umum ketika mereka menggunakan N-asetilsistein dan terbutalin disbanding ketika mereka menggunakan terbutalin atau plasebo. Perubahan FEV1, bagaimana pun sangat minimal. Pada percobaan yang hampir lengkap selama 3 tahun, penambahan N-asetilsistein rupanya tidak mengubah rerata tahunan pada penurunan FEV1 atau menurunkan eksaserbasi pada mereka yang tidak menggunakan obat ini (71).
Kombinasi antiinflamasi oral, seperti phosphodiesterase 4 inhibitor, dengan LABA atau antikolinergik kerja lama secara teori tidak menawarkan keuntungan. Sedikit keuntungan tambahan diperoleh, bagaimana pun, ketika antagonis leukotrien ditambah dengan LABA (72). Celik dan teman-teman menemukan kemajuan sedikit pada tes fungsi paru, sesak napas, dan kualitas hidup ketika montelucast ditambah dengan ipraprotium dan formoterol (73)
KOMBINASI TIGA OBAT
Banyak ahli telah mengajukan terapi tiga obat untuk pasien dengan PPOK dan dengan eksaserbasi yang sering. 3 regimen obat telah dites pada asma, tapi modifier leukotrien ditambah sedikit dengan kombinasi ICS-LABA (74). Dalam 12 minggu ujicoba pada 40 pasien PPOk, Yildiz dan teman-teman menambahkan budesonite dosis tinggi pada kombinasi ipreprotium dan formoterol, yang telah digunakan 3 bulan lebih dulu (51). Tidak ada perubahan signifikan pada nilai spirometri atau analisa gas darah. Proporsi pasien yang menerima perubahan klinis minimal pada versi Turki yang dilakukan St. George’s Respiratory Questionnere, bagaimana pun, 70% berada pada grup menggunakan tripel terapi dan 22% pada grup yang melanjutkan terapi ipraprotiun dan formoterol tanpa ICS.
Uji kecil pada fluticasone, salmeterol, dan tiotropium selama 1 minggu menghasilkan perubahan yang lebih besar pada FEV1 dengan tripel terapi dari pada yang hanya menggunakan fluticasone atau tiotropiun, atau salmeterol (preinhalation FEV1 1.32 [0.56]L, [p < 0.03 pada kedua perbandingan]; postinhalasi FEV1 1.49 [0.68]L, [p < 0.001 pada kedua perbandingan]) (75).
Terapi optimal pada orang kanada yang dilakukan terus-menerus pada uji PPOK< yang didanai oleh Canadian Institudes of Health, termasuk pengobatan 3 obat dan penelitian pertama untuk membandingkan fliticasone dan salmeterol dengan tiotropium (76). Penalitian double-blind yang dilakukan selama 1 tahun, dengan uji control plasebo delakukan untuk menemukan apakah kombinasi obat inhalasi menurunkan eksaserbasi dan mengoptimiskan kualitas hidup. Ketiga obat tersebut adalah tiotropiun ditambah fluticasone dan salmeterol, tiotropiun dan plasebo.
PERBANDINGAN KOMBINASI BERBEDA
ICS dan LABA Dibandingkan Dengan Antikolonergik Kerja Singkat dan SABA
Pada perbandingan antara 3 kombinasi obat inhalasi berbeda, Kerstjens dan teman-teman mengevaluasi ipreprotium dan terbutalin, beclomethasone iprotium, dan plasebodan terbutalin (77). Beclomethasone dan terbutalin, tapi tidak ipraprotium dan terbutalin, secara substansial menurunkan mortalitas, hiperresponsif dan obstruktif saluran napas. Harus dicatat, bahwa penelitian populasi terdiri dari kedua individu dengan asma dan pasien PPOK. 56% memiliki riwayat alergi.
Donohue dan teman-teman membandingkan ipraprotium dan albuterol yang diberikan 4 kali sehari dengan yang menggunakan fluticasone dan salmeterol yang diberi 2 kali sehari selama 4 minggu pada penelitian double blind yang dilakukan pada 352 pasien dengan PPOK (78). Seperti yang ditunjukkan pada gambar 2A, perubahan rata-rata pada FEV1 pasien yang menggunakan fluticasone dan salmeterol. Kemajuan pada Transisional Dyspnue Index adalah 2,7 U dengan fluticasone dan salmeterol disbanding 1,2 U dengan ipraprotium dan albuterol (gambar 2B). jumlah pasien yang mendapat perubah 1 U, perubahan klinis penting pada Transisional Dyspnue Index adalah 64% untuk kombinasi fluticasone dan salmeterol disbanding 44% pasien yang menggunakan kombinasi ipreprotium dan albuterol. Temuan pada penelitian ini telah ditiru oleh penelitian yang sama dan tanpa memperhatikan karakteristik dasar, seperti reversibelitas, status merokok, usia, dan fungsi paru, peningkatan pada Transisional Dyspnea Index dan FEV1 lebih besar pada kombinasi fluticasone dan salmeterol dari pada ipraprotiun dan albuterol (79). Hal ini mengindikasikan keuntungan penggunaan fluticasone dan salmeterol 2 kali sehari dari pada penggunaan ipraprotium dan albuterol 4 kali sehari pada pasien rawat jalan yang stabil. Frekuensi di Amerika Serikat, bahwa kedua kombinasi diresepkan untuk pasien yang sama, dengan fluticasone dan salmeterol digunakan sebagai rumatan dan ipraprotium dan albuterol digunakan sebagai obat pelega. Tidak ada penelitian yang menggunakan secara bersamaan kedua kombinasi.
Budisonite dan Formoterol Dibangdingkan Dengan Fluticasone dan Salmeterol
Sebuah pertanyaan penting, apakah budisonite dan formoteroi memiliki keuntungan lebih dibanding kombinasi ICS-LABA, fluticasone dan salmeterol. Sebuah perbandingan pada dosis konvesional dari budisonite dan salmeterol (400 dan 12 mikrogram, secara resfektif) dengan fluticasone, 250 µg, dan salmeterol, 50 µg, Cazzola dan teman-teman meneliti 16 pasien PPOK menggunakan pola silang (80). FEV1 AUC adalah 2.83 L dengan kombinasi fluticasone dan salmeterol dan 2.57 L dengan kombinasi budisonite dan formoterol. Kemajuan maksimal pada FEV1 terlihat 300 menit dan 120 menit secara respektif. Pada menit ke 720, peningkatan FEV1 melebihi batas adalah 0.10 L untuk kedua regimen. Tidak ada perbedaan signifikan antara regimen dengan peningkatan denyut jantung. Investigasi menyimpulkan bahwa efikasi dan keselamatan pada kedua kombinasi adalah sama.
Penelitian pada asma terkontrol, tidak ada perbedaan efikasi antara dosis fluticasone dan salmeterol yang telah dicukupkan, dosis budisonite dan formoterol yang tellah dicukupkan, dan dosis busonite dan formoterol yang disesuaikan selama 4 minggu (81). Setalah 6 bulan, ada sedikit eksaserbasi dan penurunan penggunaan obat pelega dengan dosis budesonite dan formoterol yang disesuaikan. Pada tahun kedua penelitian multicenter di Kanada, dilaporkan bahwa dosis yang diperbaiki/disempurnakan dari fluticasone dan formoterol adalah 250 dan 50 µg, menunjukkan eksaserbasi yang lebih sedikit dari pada penggunaan dosis rumatan (82). Akan menarik membuat perbandingan ini pada PPOK.

ISU KHUSUS PADA TERAPI KOMBINASI
Penggunaan Bersamaan Dibandingkan Penggunaan Bertahap
Satu pertanyaan relevan adalah, apakah kombinasi bronkodilator sedikit efektif dibandingkan penggunaan 2 obat secara bertahap. Selama bertahun-tahun pada terapi asma, onset cepat dari SABA diberi lebih dahulu, diikuti dengan pemberian ICS sebagai pembuka jalan napas. Pasien PPOK dengan serangan yang mengancam jiwa, antikoliner gik diberikan sebelum β-agonis, karena antikolinergik memiliki efek lebih dalam membebaskan jalan napas dibandingkan dengan β-agonis yang dapat tersimpan jauh didalam paru. Sebagai contoh, publikasi 1979 oleh Douglas dan teman-teman melaporkan efek pemberian albuterol 3 jam setelah pemberian ipraprotium (83). Kedua obat tersebut sama dalam meningkatkan nilai spirometri pada pasien dengan bronchitis berat, tetapi kombinasi keduanya lebih baik dari pada penggunaan tunggal obat-obat tersebut.
Baru-baru ini, Newnham dan teman-teman melakukan 2 penelitian bertahap dengan dosis tinggi dan dosis rendah terbutalin dan ipraprotium pada pasien PPOK (84). Ketika terbutalin diberi lebih dulu, ada perbedaa signifikan antara respon FEV1 rata-rata pada pemberian dosis tenggi dengan rendah terbutalin, tetapi ketika ipraprotium diberi lebih dulu, tidak ada perbedaan respon pada pemberian terbutalin dosis rendah atau tian terbutalin dosis rendah atau tinggi. Peneliti menyimpulkanbahwa ketika ipraprotinggi. Peneliti menyimpulkanbahwa ketika ipraprotium diberi lebih dulu, tidak ada keuntungan menambahkan terbutalin dosis tinggi. Penelitian pada 16 pasien PPOK stabil, pemberian formoterol 24 µg, diikuti pemberian oxitropium sebelum formoterol (85). Perbedaannya kecil: perubahan maksimal pafa FEV1 adalah 28% dengan formoterol diikuti oxitropium disbanding 20.9% dengan pemberian bertahap. Tidak ada kejadian yang menunjukkan bahwa ada keuntungan penggunaan bronkodilator bertaahap, dan pengguhap, dan penggunaan simultan lebih disukai karena cocok.
Satu Inhaler Dibanding Inhaler Terpisah
Dengan penggunaan data United Health Care, Chrischilles dan teman-teman menganalisa rekaman 428 pasien yang menggunakan ipraprotium dan β-agonis pada satu inhaler dan 658 pasien yang menggunakan inhaler terpisah (86). Penggunaan inhaler two-in-one dihubungkan dengan resiko yang lebih rendah kunjungan ke IGD atau perawatan di RS (resiko relative, 0.58; 95% CI, 0.36-0.94); rendahnya kunjungan bulanan ke pusat kesehatan (p=0.015); penurunan jumlah rawatan di RS (2.05 dibandinf 4.61 d, p= 0.040); dan komplians yang lebig besar (rasio, 1.77; 95% CI, 1.46-2.14). Pada penelitian yang terbatas pada pasien PPOK, Benayoun dan teman-teman meninjau 1 tahun data administrative pada 641 individu dan menemukan bahwa seluruh biaya dari terapi ipraprotium dan β-agonis lebih rendah denganinhaler two-in-one disbanding dengan inhaler terpisah, walau pasien diresepkan kombinasi inhaler menggunakan obat lebih (87). Pada pasien asma, gabungan fluticasone dan salmeterol pada Advair Discuss Device (Glaxo Smith Kline, Researcg Triangle Park, NC)menghasilkan peningkatan kecil PEF pagi hari dibandingkan dengan penggunaan inhaler terpisah (88). Peneliti berspekulasi pengantaran dua obat dari satu alat lebih baik dan meningkatkan kesempatan untuk munculnya efek sinergis. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan pada PPOK, karena kombinasi inhaler pada asma lebih cocok digunakan, yakinkan bahwa ICS tidak dilanjutkan ketika bronkodilator digunakan, dan lebih efektif dari segi biaya.
Efek Dari Tipe Alat
Kassner dan teman-teman baru-baru ini meringkas penelitian pivotal pada Respimat Soft Mist Inhaler, propellant-free inhaler (90). Semua laporan mereka, dua fase penelitian II dan dua fase penelitian III pada pasien asma, dan sebuah penelitian fase III pada pasien PPOK telah dievaluasi efikasi dan keselamatan dari penggunaan kombinasi ipraprotium dan foneterol (Berodual: Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Jerman) oleh respiran atau oleh kandungan kloroflourokarbon menekan dosis inhaler. Sebuah alat batu dapat menurunkan dosis nominal dari ipraprotium dan foneterol karena perubahan posisi paru. Pada laporan terpisah, Kilfeather dan teman-teman menggambarkan hasil penelitian yang hampir sama, yang melibatkan 892 pasien dengan PPOK sedang hingga berat (91). Pada hati ke 85, efikasi dan keselamatan dari Berodual adalah sama, apakah obat ini dihantarkan Respimat atao kloroflourokarbon menekan dosis inhaler, dan menukar dari dosis inhaler Respimat ditoleransi baik.
Penelitian 38 pasien PPOK mendomonstrasikan terapi ekivalen dari Berodual diinhalasi sebagai bubuk kering atau dengn menekan dosis inhaler (92).
Efek Rute Pemberian
Bukti biopsi belakangan ini dari inflamasi dan obstruksi persisten dari saluran napas kecil pasien PPOK (93) memunculkan pertanyaan pemberian bronkodilator sistemik. Pada pasien dengan penyakit yang lebih parah, banyak obat aerosol disimpan yang berpengaruh kuat pada jalan napas yang lebih besar dan sedikit mengendap pada bronkus kecil. Pada penelitian baru-baru ini, efikasi terpi bronkodilator oral dengan aminofilin (400 mg) dan terbutalin (5mg) dibandingkan dengan inhalasi albuterol pada 17 pasien PPOK (94). Pada manit ke 30, 60, dan 120 setelah pemberian, albuterol memperbaiki FEV1 secara signifikan disbanding dengan terepi oral. Efek samping tercatat pada 13 dari 17 pasien setelah terapi oral dan tidak ditemukan efek samping pada pasein yang mneggunakan albuterol. 14 pasien, bronkodilatasi maksimal terjadi pada penggunaan albuterol tunggal; penambahan terapi oral tidak bermanfaat. Ketika menggunakan bronkodilator pada PPOK, rute pemberian inhalasi lebih disukai dari pada rute oral karena lebih banyak efikasi dan keselamatan. Obat oral tidak menunjukkan efek lebih kecuali untuk pasien yang tidak dapat menggunakan obat inhalasi. Penggunaan kecil, formula baru yang mengandung hidrifluoroalkalin yang memberikan tekanan terhadap dosis inhaler, secara teori disimpan lebih perifer, tetapi belum dikonfirmasi karena penelitian yang sulit dijalan napas kecil.
Efek Terhadap Jenis Kelamin
Wanita lebih rentan terhadap progesivitas PPOK dari pada laki-laki, dengan hiperresponsif yang lebih besar terhadap metakolin, lebih banyak kematian, dan penurunan yang lebih besar pada FEV1 jika merokok. Adapun beberapa penelitian telah mengekplorasi perbedaan jenis kelamin pada respon terapi PPOK. Vestbo dan teman-teman mengevaluasi efek jenis kelamin terhadap respon terapi fliticasone dan salmeterol padaa penelitian TRISTAN (uji coba inhalasi steroid dan β-agonis kerja lama) (95). Dibandingkan dengan plasebi, terapi kombinasi terhadap kenaikan FEV1 sebelum terapi adalah 152 ml (95% CI, 95-208) pada wanita dan 127 ml (95% CI, 94-159) pada laki-laki, menurunkan eksaserbasi sebanyak 31% (95% CI, 9-48%) pada wanita dan 23 %(95% CI, 8-35%) pada laki-laki; dan peningkatan status kesehatan, mengubah nilai -2,3 poin (95% CI, -4.6 hingga -0.1)pada wanita dibanding -2 poin (95% CI, -3.5 hingga -0.8) pada laki-laki pada St. George’s Respiratory Quessionnaire. Fluticasone dan salmeterol sama efektifnya pada kedua jenis kelamin. Tidak ada perbedaan terjadinya efek samping pada kedua jenis kelamin.
Penurunan Tahunan Pada FEV1
Data yang tersedia tentang efek terapi kombinasi pada penuruna rata-rata FEV1 tahunan, karena penelitian 3 tahun atau lebih pada durasi dibutuhkan. Penghentian merokok menurunkan penurunan rata-rata dari 60% ke 30% ml/tahun (96). Ipraprotium, ICS, dan N-asetilsistein tidak mempengaruhi penuruan rata-rata FEV1 (96). Efek tambahan terapi α1-antitripsin tidak meyakinkan, pada National Hesrt, Lung, and Blood Instnstitutee Registy menu Registy menunjukkan efek hasil study control adaalah negative (97). Tiotropium debandingkan dengan plasebo pada uji coba selama 3 tahun (UPLIFT) (98). Penelitian TORCH yang dilakukan terus-menerus akan member informaso penting tentang efek fluticasone dab salmeterol padaa FEV1. (66).

KESIMPULAN
Diketahui bahwa klasifikasi kombinasi obat, khususnya bronkodilator, berguna pada terapi PPOK. Kombinasi bronkodilator menambah efektivitas, menambah komplians, dan menurunkan biaya tanpameningkatkan efek samping. Sebagai tambahan, kombinasi ICS-LABA terlihat lebih baik disbanding plasebo terhadap respon fungsi paru, eksaserbasi, dan kualitas hidup. Ada hasil bertentangan ketika kombinasi ICS-LABA dibandingakan dengan komponen individu, kecuali fungsi paru. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk membandingakan dosis yang lebih tinggi dan perbedaab klasifikasi, seperti ICS-LABA dibandingkan dengan antikolinergik dan theofilin, dan ICS-LABA dibandingkan dengan antikolonergik dan fosfodiesterase 4 inhibitor.
Data lebih lanjut dibutuhkan tentang:
•Terapi kombinasi yang paling aman
•Efek dari hasil kombinasi yang berguna bagi pasien, seperti sesak napas yang disebabkan hiperinflasi
•Apah efek keuntungan ICS-LABA berkurang pada pasien yang lebih tua dengan penyakit yang lebih parah (contohnya prediksi FEV1<50%), seperti satu penelitian yang ditunjukkaan (99), atau pada eksaserbasi yang sering.
•Apakah ada kombinasi optimal (contohnya antikolinergik dan LABA, ICS-LABA, antikolinergik-ICS-LABA, ICS dan theofilin, antikolinergik,LABA dan fosfodiesterse 4 inhibitor.
•Peran obat-obat baru dalam kombinasi terapi (contohnya, ciclesonite, R*R1, formoterol, QAB 149).
•Perbandingan kombinasi inhaler two-in-one dengan pemberian dua obat terpisah.
•Efek kombinasi terapi terhadap pasien yang bertahan hidup.
•Efek kombinasi terapi terhadap inflamasi jalan napas, termasuk jalan napas kecil.
•Keuntungan jangka panjangkombinasi terapi.
•Efek farmakoekonomi pada kombinasi terapi.
Penelitian kombinasi terapi untuk PPOK adah suatu hal yang dinamis yang memerlukan ketertarikan dan keantusiasan dokter untuk mengembangkannya ke masa depan.